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Domingo 18 de Febrero de 2018

El primer paso hacia el retorno del mamut

El genetista Carles Lalueza-Fox recuerda en un libro su contribución a la 'reinvención' de especies desaparecidas

El mamut es, sin duda, el candidato paradigmático para la des-extinción y del que más información genética y funcional se dispone en estos momentos. Entender los avances en el conocimiento de su fisiología y aspectos adaptativos nos ayudará a valorar las dificultades técnicas de la posible des-extinción. Su aspecto majestuoso y su gran tamaño (medían cerca de cuatro o cinco metros de altura en la cruz y pesaban entre seis y ocho toneladas) lo han convertido en el icono de los animales de la Edad del Hielo. Por razones difíciles de objetivar, solemos tener una conexión empática con ellos, igual que la tenemos con los elefantes actuales, en los cuales destacamos cualidades humanizantes, como la inteligencia, el cuidado parental o la memoria a largo plazo. Esto no se produce con otros animales que, en general, nos resultan menos simpáticos.

Esta fascinación por los mamuts no es actual; también la intuimos en los humanos que convivieron con ellos —y que con toda probabilidad contribuyeron a su extinción—. Encontramos representaciones suyas en numerosas pinturas rupestres del Paleolítico superior, como Chauvet o Pech Merle. En la cueva de Rouffignac (Périgord Negro), por ejemplo, hay más de 150 representaciones de mamuts (lo que constituye el 70% de todos los animales pintados allí y el 30% de todas las representaciones conocidas en Europa).

También hay utensilios y figuras talladas en el marfil de sus colmillos. Quizás la evidencia más impresionante es la llamada figura Löwenmensch, procedente de la cueva alemana de Hohlenstein-Stadel y descubierta en 1939 (algunos fragmentos adicionales se descubrieron entre 1997 y 1998 y se pudieron encajar en la pieza original). La figura, tallada en un colmillo de mamut y datada en hace unos 40.000 años, tiene casi 30 centímetros de largo y es probablemente el ejemplo más antiguo de arte figurativo. Al mismo tiempo, su carácter claramente mágico le confiere un aire misterioso: muestra el cuerpo de un hombre con la cabeza de un león de las cavernas. Los mamuts no solo proporcionaban el soporte físico y la sustancia imaginativa para el mundo espiritual de los humanos de la Edad del Hielo; estos también utilizaron sus restos, que incluían huesos, colmillos y pieles, como elementos constructivos, funerarios e incluso como combustible.

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A pesar de las representaciones heroicas en museos y libros, no hay pruebas de que existieran cacerías humanas de mamuts

Es probable que los mamuts también contribuyeran con su carne a alimentar a los cazadores paleolíticos, pero no está claro si los cazaron activamente ni cómo lo hicieron. A pesar de las numerosas representaciones heroicas en este sentido en diversos museos y libros, los detalles precisos de este tipo de cacería escapan a los expertos. Aunque la mayoría no tiene problemas en admitir que cazadores experimentados podrían camuflarse entre la hierba alta de la estepa mamútica y acercarse hasta estas enormes bestias (las cuales, como los elefantes actuales, es probable que no tuvieran muy buena vista), lo que podía ocurrir después es motivo de controversias. Si los atacaban de forma activa, ¿con qué armas lo hacían? No parece fácil que pudieran penetrar la enorme cubierta de pelaje y el tejido graso subcutáneo de un animal adulto con sus lanzas de puntas líticas.

En la iconografía arqueológica con frecuencia se representan trampas en forma de grandes agujeros donde los animales se precipitaban y donde los humanos los acababan de rematar; pero en las condiciones frías de Europa central y del este, donde el suelo estaría permanentemente congelado, no sería viable excavar dichos agujeros (aún hoy no podría hacerlo ni una potente máquina excavadora).

Tampoco hay ninguna evidencia firme de que pudieran emboscarles y lanzarles una gran piedra en la cabeza desde un risco. Las acumulaciones de huesos en la Cotte de Saint-Brélade, en un acantilado de la isla de Jersey, se interpretaron como evidencia de caza colectiva y de que hicieron despeñarse por él a los mamuts para después aprovechar la carne, pero una reciente reinterpretación del yacimiento parece sugerir que son ejemplares no contemporáneos, sino transportados allí y acumulados a lo largo de muchas generaciones.

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El primer paso hacia el retorno del mamut

Este texto forma parte del libro Des-extinciones, publicado por Tibidabo Ediciones en su colección Una inmersión rápida. En el volumen, el genetista Carles Lalueza-Fox aborda el desafío de devolver la vida a especies extinguidas, como el mamut. Pese al reciente desarrollo de un conjunto de técnicas de biología molecular —entre ellas la clonación, la síntesis de genomas artificiales y la edición génica— que ha permitido el surgimiento de un campo de investigación que persigue la des-extinción, Lalueza-Fox defiende que estas especies nunca serán devueltas a la vida tal como eran. Por eso, afirma, es más acertado hablar de "reinvención", pues se trataría de quimeras genéticas con componentes de especies actuales.

En 2003, en el yacimiento de Lugovskoe, en Siberia, se encontró una vértebra de mamut con una punta de lanza musteriense clavada, lo que indica que la caza por parte de los neandertales tuvo que ser una realidad. Pero todo parece indicar que debía de ser una actividad oportunista e irregular y que debía de estar centrada en atacar animales rezagados, enfermos o crías. En el período magdaleniense, hace cerca de 12.000 años, todavía encontramos diversas representaciones de mamuts, como en la cueva de Combarelles o de la Madeleine (ambas en la Dordoña), pero después dejan de representarse. Sea como sea, es evidente que el resultado final de las interacciones entre humanos y mamuts fue la extinción de estos proboscídeos.

Los antepasados de los mamuts salieron de África y se expandieron por Eurasia hace cerca de tres millones de años; algunas poblaciones de la zona de China y Siberia se adaptaron a las condiciones frías de la estepa y de forma progresiva suplantaron a otras formas anteriores [...]. Las formas adaptadas a las condiciones árticas tenían algunos rasgos característicos, como orejas y cola reducidas —para conservar el calor corporal—, un denso pelaje acompañado de una gruesa capa de grasa subcutánea y numerosas glándulas sebáceas que ayudaban a repeler el agua y a mejorar el aislamiento térmico. Hace cerca de doscientos mil años, el mamut había colonizado el norte de Siberia y se extendió después hasta el oeste de Europa, hasta llegar a la península ibérica. También se movió hacia el este, cruzó Beringia y penetró en el continente americano; de esta forma, ocupó la parte norte de tres continentes distintos.

Sin embargo, las poblaciones empezaron a declinar con la llegada del último gran máximo glacial, hace unos 20.000 años y ya nunca se recuperaron demográficamente. Quedaron algunas poblaciones aisladas en el norte de Siberia y en la isla de Wrangel, donde los últimos mamuts, considerablemente reducidos en tamaño y en diversidad genética, se extinguieron hace tan solo 4.300 años —es decir, más tarde que la construcción de las pirámides de Egipto—.

Los mamuts se extinguieron hace tan solo 4.300 años, más tarde que la construcción de las pirámides de Egipto

Desde el inicio de la disciplina del ADN antiguo, a finales del siglo pasado, el mamut se convirtió en un objetivo obvio para dichos estudios de recuperación de material genético del pasado. Existía una pregunta científica clara que sí podía ser contestada con las limitadas posibilidades técnicas de aquella época, que solo permitían la recuperación artesanal de pequeños fragmentos de ADN mitocondrial: la relación filogenética entre los mamuts y los elefantes actuales (los africanos y los asiáticos). [...]

Hoy día, con más información genética disponible, se estima que entre hace siete y cinco millones de años divergen, en primer lugar, los elefantes africanos y, en segundo lugar, los mamuts de los elefantes asiáticos, que serían por tanto sus parientes vivos más cercanos. Aunque en aquella época esto se percibía como un ejercicio puramente taxonómico, ahora sabemos que se trata de una información clave para la des-extinción, que requiere conocer con precisión la especie viva que es desde un punto de vista genético más similar a la que se pretende reinventar.

La diversidad genética de los mamuts

Los pasos siguientes en la exploración genética de los mamuts se enfocaron hacia otro objetivo que, sin saberlo entonces, también es clave en la des-extinción: el conocimiento de la diversidad genética global de la especie. Diversos estudios, basados en el ADN mitocondrial [que se hereda únicamente de las madres], determinaron la existencia de tres grandes clados de diversidad (un clado es una agrupación que contiene un antepasado común y todos los descendientes —vivos y extintos— de ese antepasado) a lo largo del vasto rango de distribución de los mamuts. Estos estudios culminaron en un trabajo, publicado a principios de 2017, en el que participé, y en el que se recuperaron los genomas mitocondriales completos de nada menos que 143 mamuts, y que incluían una amplia región previamente desconocida, Europa (entre ellos dos procedentes de La Aldehuela, en Getafe, y excavados en 1968). El estudio confirmó la existencia de tres grandes grupos de linajes mitocondriales, uno en el continente americano, otro en el este de Eurasia y Alaska y otro en el oeste de Eurasia. Este último se extendía desde China y Siberia hasta Alemania, el Mar del Norte (de donde se habían dragado diversos ejemplares) e incluso estaba presente en dos ejemplares descubiertos en Madrid y conservados en el Museo de los Orígenes.

El análisis global de todas estas muestras confirmaba que la fuerte estructuración geográfica del ADN mitocondrial no se correspondía ni con la asignación morfológica de las distintas especies de mamut ni con los datos genómicos (para aquellas muestras en que estaban disponibles). Nuevamente, esto confirmaba el comportamiento filopátrico de las hembras y la dispersión de los machos, que, igual que los elefantes actuales, abandonaban el grupo en el que habían nacido al alcanzar la madurez sexual; así, mientras que los linajes mitocondriales tendían a quedar estructurados en el espacio, las poblaciones se uniformizaban a nivel genómico gracias a la mayor movilidad de los machos. Esto incluía cruzamientos entre especies, igual que se había descubierto unos años atrás en los homininos. En todo caso, el estudio sentaba las bases para intentar englobar toda la diversidad de los mamuts; caso de querer reinventarlos, habría que tener en cuenta que eran mamíferos que ocupaban todo el hemisferio norte del planeta, y que sin duda tendrían, además de cambios genéticos fijados, otros que serían exclusivos de una u otra región.

La pigmentación del mamut

El primer paso simbólico hacia la comprensión de las diferencias adaptativas del mamut se produjo en 2006, en un estudio publicado en la revista Science en el cual participé. Unos meses antes, mi amigo Michael Hofreiter, un experto en ADN antiguo que en aquel entonces trabajaba en el Instituto Max Planck de Leipzig, había enviado a mi laboratorio un fragmento de hueso de mamut siberiano datado en hace 43.000 años. Había recuperado en 23 fragmentos solapados el gen MC1R completo; este gen tiene un papel principal en la pigmentación del pelo en los mamíferos. Por ejemplo, diversas mutaciones en el MC1R humano determinan que haya individuos pelirrojos, porque dichas mutaciones afectan la función de la proteína resultante (llamada también MC1R) en la membrana de los melanocitos y la forma en que dicha proteína interacciona con la hormona MSH.

La correcta interacción entre MC1R y MSH desencadena la síntesis de un pigmento marrón-oscuro (denominado eumelanina) y contribuye también en los humanos a la capacidad de su piel de broncearse al tomar el sol. Por el contrario, una interacción disfuncional lleva a la síntesis de un pigmento alternativo de color amarillo rojizo, denominado feomelanina, y, de forma secundaria, a una baja capacidad de ponerse moreno. Este pigmento es el que predomina en los individuos con el pelo rojizo, y con toda probabilidad estaba presente también en algunos neandertales, que presentaban mutaciones parecidas (pero no idénticas) a las que tienen los actuales pelirrojos. Hofreiter había analizado cuatro huesos de mamut y había encontrado que dos de ellos tenían lo que parecían ser tres mutaciones en el gen MC1R. Una de ellas, en especial, parecía tener un fuerte impacto en la construcción de la proteína y por lo tanto se le podía presumir un papel funcional aunque de resultado práctico desconocido.

Hay pocos rasgos, como el de la pigmentación del pelo, que dependan en esencia de un único gen

Hofreiter me pidió si podría replicar los resultados de forma independiente en mi laboratorio y así lo hice, después de algunas semanas de trabajo en el laboratorio (en aquel entonces, esta era la forma más segura de confirmar resultados sorprendentes). Y además, pudimos descubrir que las tres mutaciones estaban presentes en una copia del cromosoma, pero no en la otra (lo que se conoce como heterozigosis en el lenguaje genético). Si las mutaciones actuaban como las de los humanos pelirrojos, se requeriría que estuvieran presentes en ambas copias para que aquellas impactaran en el rasgo externo; es decir, en el color del pelaje de los animales. Pero una vez que existían dichas mutaciones en la población, esto no era un problema; el cruce de dos mamuts heterozigotos como los dos que habíamos encontrado proporcionarían en un 25% de los casos individuos con las dos copias de las mutaciones. Es decir, tenían que haber existido. Pero ¿qué ocurriría exactamente con estos individuos?

Hasta aquel momento, todos los trabajos de paleogenética se habían ocupado de entender el nivel de secuencia, pero ninguno había intentado ir más allá. Esto se debía a una combinación desfavorable de dos factores; en primer lugar, muy pocos estudios habían conseguido recuperar con éxito un gen nuclear, y en segundo lugar, el papel de la herencia en la mayoría de los rasgos externos es muy complejo y depende de numerosos genes. Hay pocos rasgos, como el de la pigmentación del pelo, que dependan en esencia de un único gen. Nosotros intentamos ir más allá y explorar el significado palpable de lo que habíamos descubierto. Para esto llevamos a cabo el primer estudio de paleogenómica funcional.

"No lo sabíamos, pero habíamos inaugurado el camino conceptual hacia la des-extinción mediante manipulación de genes informativos"

Lo que hicimos fue insertar las dos versiones del gen MC1R de mamut (con y sin las mutaciones encontradas) en células pigmentarias que estaban en placas de cultivo. Al incorporar el gen expresaron en sus membranas la proteína del mamut y después las hicimos interaccionar in vitro con la hormona MSH, y pudimos medir en el laboratorio el resultado de dicha interacción. Encontramos que el haplo tipo mamútico con las tres mutaciones presentaba una caída del 65% en la capacidad de interacción entre la MC1R y la MSH (la mayor proporción de dicho fenómeno era debida a una única mutación, la tercera, que cambiaba un aminoácido, la arginina por otro, la cisteína en la posición 67. El resultado de dicha caída era la síntesis de feomelanina en vez de eumelanina. Esto nos indicaba, por tanto, que debía haber habido mamuts tanto de pelaje claro o rojizo, como de color marrón oscuro. No sabíamos, desde luego, si ese rasgo tenía algún papel adaptativo y, por tanto, si era importante para entender a los mamuts, y tampoco sabíamos su frecuencia porque solo habíamos analizado cuatro ejemplares. Existen numerosos mamíferos cuyas especies o formas en climas árticos presentan una pigmentación distinta (más clara o incluso blanca). Pero se trata normalmente de una cuestión de camuflaje contra el fondo nevado y no parecía que los mamuts pudieran tener necesidad de pasar desapercibidos (ni forma de hacerlo).

En todo caso, nuestro estudio dejó sentadas las bases para empezar a pensar en que los rasgos externos de los mamuts, y en general de las especies extintas, debían de poder investigarse desde los genes y que conocer unos era comprender los otros. No lo sabíamos, pero habíamos inaugurado el camino conceptual hacia la des-extinción mediante manipulación de genes informativos. Es evidente, además, que la pigmentación es uno de los rasgos clave en la conformación de una especie, y que cualquier estudio futuro debería tenerla como prioritaria si se quisiera que la especie des-extinguida, fuera cual fuera, tuviera el aspecto "correcto".