En sus orígenes, la provincia de Santa Fe fue un territorio habitado por grupos de nativos, organizados en tribus: Tobas, Guaraníes, Mocovíes, Pilagás, Guaycurúes, Querandíes, Abipones, Timbúes, Quiloazas, Mocoretás y Corondas. Estos pueblos originarios eran nómades y su economía de supervivencia era la caza, la pesca y la recolección de frutos.

El primer asentamiento europeo data del año 1527, en la confluencia de los ríos Carcarañá y Paraná, con la fundación del fuerte de Sancti Spíritu por iniciativa de Sebastián Gaboto. Este fuerte fue destruido por los pueblos originarios como rechazo a la colonización.

La fundación de Santa Fe

Cincuenta años después, por orden del Gobernador de Asunción, Juan de Garay fundó la ciudad de Santa Fe el 15 de noviembre de 1573. La Fundación se realizó en las barrancas del río de los Quiloazas, actualmente Río San Javier. De este modo, Garay fue el primer teniente de Gobernador de Santa Fe, quedando el territorio instituido como Tenencia de Gobierno de Santa Fe.

Debido a las reiteradas e importantes inundaciones, se resolvió emplazar la ciudad en su lugar actual. Los primeros traslados de pobladores comenzaron a realizarse de manera aislada en 1651, pero debido a las protestas por la decisión, la mudanza se concretó diez años después. En este momento fue que se añadió el calificativo "de la Vera Cruz" al nombre de Santa Fe.

Finalmente, la autorización real fue concedida por Real Cédula el 6 de agosto de 1670 a partir de la cual se dividió en dos la región que se había atribuido Pedro de Mendoza: la Gobernación del Río de la Plata y la Gobernación del Paraguay.

Autonomía provincial

Luego se sucedieron hitos históricos como la creación del Virreinato del Río de la Plata en 1776 y, finalmente, la Revolución de Mayo en 1810. Sin embargo, Santa Fe continuó dependiendo de Buenos Aires por el Régimen de las Gobernaciones hasta el año 1815 cuando designó a su propio gobernador, Francisco Candioti, luego de una larga lucha para lograr su autonomía.

En 1819, Estanislao López –considerado el Patriarca de la Federación– otorgó la primera constitución de Santa Fe que fue, además, la primera provincia argentina que contó con constitución propia.

Más tarde, Santa Fe fue invadida por el Ejército Grande de Justo José de Urquiza en 1851 y dos años después, durante el mandato de Juan Pablo López, se adoptó una nueva Constitución Nacional.

Luego de la Organización Nacional, la Provincia de Santa Fe vivió un período de armonía, solo alterada por fuertes contiendas electorales entre las dos corrientes políticas: la federal seguidora de Urquiza y la nacional o liberal seguidora de Mitre.

A partir de la sanción de una Ley en el año 1883, se amplió a 9 el número de departamentos de la Provincia y siete años más tarde se multiplicó este número a 18. Hoy, Santa Fe cuenta con una división de 19 departamentos.

Otras leyes sancionadas fijaron los límites interprovinciales que delimitaron completamente las fronteras y permitieron extender el territorio de Santa Fe, tal como conoce en la actualidad.