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La actual Cayastá está asentada casi en el lugar donde en 1573, Juan de Garay fundó por vez primera la ciudad de Santa Fe. Escasos mil metros separan a esa localidad de ese sitio al que se lo denomina Santa Fe la Vieja, que allí permaneció hasta la década de 1660, cuando se decidió su traslado a un lugar más conveniente desde el punto de vista económico, estratégico y de seguridad, es decir, al actual lugar de la ciudad capital de la provincia.
Las famosas ruinas de la primitiva Santa Fe, descubiertas por el historiador e investigador Agustín Zapata Gollán (1895-1986), que inició las excavaciones en la zona cuando corría 1949, basándose en previos estudios que determinaron su exacta localización.
El sitio fue declarado mediante decreto 112.765/42 como Lugar Histórico Nacional, pero luego de las excavaciones dirigidas y exhumadas por Zapata Gollán, en 1957, esta declaración fue ampliada a la de Monumento Histórico Nacional, en razón de que los estudios y descubrimientos hechos permitieron ubicar tres templos: Santo Domingo, San Francisco y La Merced; además en el templo franciscano, fueron hallados los restos del primer gobernador criollo del Río de la Plata, Hernandarias de Saavedra, junto a los de su esposa, que era hija del fundador de la ciudad.
Además, dentro de los recintos de los templos las excavaciones mostraron los restos de más de 200 pobladores enterrados en el lugar.
La fundación de la ciudad de Santa Fe siguió las pautas que eran norma en esa época, una cuadrícula de aproximadamente 100 hectáreas cuya parte central se destinó a plaza de armas, a cuyo alrededor se ubicaron las dependencias administrativas, religiosas y para vivienda de los personajes principales, entre ellos el mismo don Juan de Garay.
Fue Garay quien repartió los solares, determinándose los espacios para chacras y estancias. Cada solar equivalía a un cuarto de manzana divididas a su vez por estrechas calles en cruz, sin duda bien hecho con criterio tanto económico como estratégico.
Debe recordarse que Juan de Garay partió desde Asunción un 14 de abril de 1573 con el propósito de fundar una ciudad que sirviera como escala y apoyo logístico al tránsito fluvial entre el Río de la Plata y Asunción, expedición que comenzó con nueve españoles peninsulares, 70 mestizos y aborígenes guaraníes del área paraguaya.
Fundó la ciudad a orillas del río Quiloazas (hoy San Javier), brazo del Paraná, un 15 de noviembre de 1573, transcurridos siete meses desde la partida de Asunción, en un trayecto que no estuvo exento de dificultades, se agregaron a estos primigenios pobladores, otros aborígenes locales (calchines y mocoretás) y esclavos negros africanos destinados al más rudo trabajo de las tierras que dieron origen a las primeras plantaciones de frutales y viñedos, el cultivo de cereales y la cría de ganado.
Los asunceños buscaron afanosamente “abrir puertas a la tierra”, para combatir su forzoso aislamiento de otros grandes centros poblados y de difícil acceso en esos años en que los caminos tenían que abrirse a golpe de machete. Esta fundación, por lo menos les facilitó la entrada y salida por el “mar dulce” como lo denominó Solís.
La necesaria convivencia de este heterogéneo conglomerado humano, diverso en lo étnico y en lo cultural, sin duda conformó una sociedad de características especiales donde cada grupo hizo aportes de su cultura originaria.
El lugar fue abandonado tras el traslado al nuevo emplazamiento. El río Quiloazas fue carcomiendo las costas y modificando su cauce sin apuro pero sin pausa, lo que dio como resultado que de las 100 hectáreas originales hoy queden sólo unas 69, proceso facilitado por la arenosa y poco consistente compactación de los suelos que surca, arrastrando el material aguas abajo y cavando un nuevo curso que dejó bajo sus aguas el sector próximo a la Plaza de Armas, donde se encontraban la Iglesia Matriz, la de la Compañía de Jesús, la de San Roque y la propia casa de Juan de Garay.
En el sector que no fue afectado, está el remanente de la plaza, las iglesias conventuales de San Francisco, Santo Domingo y La Merced; el Cabildo y un gran número de viviendas que pertenecieron entre otros a un nieto del fundador, Cristóbal Garay; a Francisco de Paez, a Juan González de Ataide, a Alonso Fernández Montiel, a Manuel Ravelo y a un escribano Juan de Cifuentes.
Las excavaciones pusieron al descubierto gran cantidad de objetos que dan indicios de la vida de la ciudad que existió un poco más allá de la mitad del siglo XVII. Vieron la luz, monedas, medallas, amuletos de plomo, rosarios, cuentas de collares, útiles de labranza, porcelana oriental, ladrillos, tejas (algunas con dibujos e inscripciones), herramientas, cerámicas españolas e indígenas.
El psicólogo santafesino Matías Dalla Fontana señaló que algunas regiones de la provincia registran tasas por encima de la media nacional